小兒支氣管肺發育不全

UMC119-01

宣捷針對小兒支氣管肺發育不全症 (Bronchopulmonary dysplasia,BPD),開發臍帶間質幹細胞新藥 UMC119-01,已完成多項臨床前體外、體內試驗,證明宣捷所生產的臍帶間質幹細胞可調節免疫反應、促進血管新生、抗纖維化以及回復肺泡細胞生長,具治療 BPD 的潛力。在 BPD 之動物病理模式,宣捷和北醫陳中明醫師以及美國 Comparative Biosciences 合作,經由實驗證實,間質幹細胞能明顯減緩幼鼠肺部在高氧環境下的纖維化、促進肺泡發育、降低幼鼠肺臟給予輔助氧氣造成的發炎反應,並減少肺部損傷情況。

目前 UMC119-01 已通過美國與台灣IND審查。

小兒支氣管肺發育不全症 (Bronchopulmonary dysplasia,BPD) 是一種早產兒呼吸系統異常的疾病,多發生在胎齡小於26週,或出生體重小於1000克的低體重早產兒,具有獨特的病因、病理及臨床特徵。根據美國國立衛生研究院 (National institutes of health,NIH) 定義,早於預產期出生的新生兒,在原預產期時,仍需要額外氧氣供給則確診為 BPD,且依照氧氣依賴性,分成輕度、中度和重度BPD病兒。

患有BPD的新生兒會出現肺泡及肺微血管發育不良,肺泡較小、肺泡間隔數少及肺泡壁纖維化等症狀,其呼吸淺快且有吐氣呻吟聲,常伴隨嚴重的肺動脈高壓 (Pulmonary hypertension,PH)、開放動脈導管 (Patent ductus arteriosus,PDA)、自發性腦室內出血 (Intraventricular haemorrhage,IVH) 及部分間質性纖維化 (Interstitial fibrosis) 等症狀,亦可能造成腦部及神經系統發育較遲緩。BPD患者也因為肺部發育不良,容易受到病菌感染,常有反覆呼吸道感染情況,會使得病程明顯加重。

BPD 為一多因素造成的慢性肺部發炎疾病。可能成因包含胎兒出生前,懷孕母體子宮感染、發炎,如絨毛膜羊膜炎等,使其羊水中發炎因子進入胎兒體內,引起胎兒肺部發炎及肺損傷;或是在胎兒出生後,因給予呼吸支持如機械通氣 (Mechanical ventilation) 或給予氧氣 (Oxygen supplement),導致幼兒肺部發育異常,或使原本發育不良之肺泡發展受阻,因而導致 BPD 發生。

早產兒因肺發育尚未成熟,出生後可能會接受機械通氣,以維持正常呼吸,然而許多證據指出機械通氣時間越長,BPD發生率越高,機械通氣時過高的壓力可能會直接損傷氣管和肺泡上皮細胞,破壞肺部結構,發生肺泡融合和肺氣腫現象,加重肺泡傷害。未成熟肺過度膨脹可能導致微血管內皮細胞、上皮細胞和基底膜產生嚴重破裂,導致嚴重的機械性損傷。同時機械通氣有時會引發嚴重的肺部發炎反應和促發炎因子釋放,導致進一步的肺傷害,因此機械通氣被認為是 BPD 的重要病因之一。

近年研究指出,不論是懷孕時感染或出生後肺部感染,都會引發大量發炎介質釋出,引起肺部發炎現象及肺部傷害,阻礙正常肺部與肺泡發育,易導致 BPD 發生。持續開放動脈導管 (Patent ductus arteriosus,PDA) 也被認為是導致 BPD 發生的危險因素之一,早產兒患有 PDA 會導致肺充血水腫,長時時間會導致肺血管損傷增生,肺動脈高壓、右心室負荷加重,加重肺部發炎現象。除此之外,有許多危險因子像是胎兒小於妊娠年齡 (Small for gestational age,SGA) 、營養攝取不足等都可能導致罹患 BPD。

整體來說,BPD 發生於早產兒肺發育未成熟的基礎上,先發生原發性肺損傷,如呼吸窘迫症候群 (RDS)、感染性肺炎、吸入性肺炎,再發生高氧損傷、氣壓傷害或感染等,繼而發展出繼發性肺部發炎症狀,合併氧化壓力、自由基或發炎介質的作用,最後造成 BPD 形成,整個致病過程複雜,且可能是結合多種危險因子交互作用的結果。

根據統計資料顯示,美國每年至少有20,000名新生兒罹患 BPD。Vermont Oxford Network 的資料顯示,2003年和2007年 BPD 發生機會分別為29%和26%,且胎齡越小,發生機率越高,然而目前不同醫院的診斷標準不盡相同,因此各研究所統計的BPD發病機率亦有所不同。目前無資料精確統計臺灣地區 BPD 的發生率,但以臺灣每年約20萬個新生兒人口推算,其中約有1成為早產兒 (約2萬人),早產兒中又約有1成屬於極低體重早產兒(出生體重<1500 g),則估計有2,000人為 BPD 好發族群,推估臺灣 BPD 年盛行率至少約為500至1000人/年,符合罕見疾病盛行率之定義,具有醫療迫切性。

目前 BPD 多以支持性治療為主,常規處置手段包括各種形式的呼吸支持治療、提供良好的基礎護理和充足的營養、各種併發症的預防和治療,必要時給予表面張力素、醣皮質激素、支氣管擴張劑、咖啡因、利尿劑等。然而,這些治療有其限制與副作用,目前存在許多爭議待討論,像是有文獻指出,醣皮質激素治療可能會增加新生兒神經發育病變,增加腦癱的風險。對於新生兒使用咖啡因治療,則需注意使用劑量,過多可能會出現噁心、嘔吐、心律紊亂等副作用,而利尿劑使用副作用如低血容量、低血鉀、低鈉血症等,不建議新生兒長期使用,因此對於 BPD 的治療,急需更安全且具療效的藥物上市。